製品開発・商業生産支援
低分子からバイオ医薬品、再生医療等製品に関する医薬品開発及び商業生産に於けるGXP関連のコンサルティング対応例をご紹介します。
医療機器、化粧品等に関しても基本的には同様となります。
概要
前臨床段階(創薬)
- 研究開発戦略策定支援(ロードマップ化)
- 開発戦略シナリオの策定と進捗検討支援
- 開発候補品の開発支援(製品コンセプトの確立)
- GLPデータの信頼性保証
- GLPデータに基づく治験薬の規格化（製造管理）
- 治験薬GMPへの対応支援(外部委託製造・試験施設の適格性評価及び各種契約支援)
- 治験薬の品質保証支援(INDやIMPD等の治験薬申請書対応)
- 原材料/賦形剤、中間体、最終製品に関する(初期)規格の設定
- 製造記録と分析記録(ログ)の維持管理方法
- 製造工程、分析法、規格に関する記録の体系化と完全性保証方法
- 分析方法のバリデーション(INDやIMPD対応)
- 安定性試験(INDやIMPD対応)
臨床段階(Chemistry, Manufacturing and Control(CMC)や治験申請対応)
臨床前期（Proof of Conceptの確立まで）
- 治験薬の品質保証(GMP及び治験薬申請書準拠保証)
- 製造や試験に関する文書作成(製品標準書やSOP)
- 設備機器等のクォリフィケーション
- 原材料(包装資材を含む)や最終製品の規格化
- 出荷承認手続(欧州QPとの連携)
- 製造プロセスのベリフィケーション(INDやIMPD対応)
- 無菌工程などの保証(バリデーション)
- 洗浄バリデーション/ベリフィケーション(INDやIMPD対応)
- 逸脱管理、変更管理マネジメント
- ラベル管理(INDやIMPD対応)
- 治験薬申請書/ステージ移行資料対応(IND、IMPD、治験薬概要書)
- 原材料、容器・施栓供給業者、ラベル貼付等委託製造業者、保管輸送業者等の適格性評価とQuality Agreement
- 薬事戦略相談対応(開発戦略策定、相談資料作成、対面助言)
臨床後期（Phase III治験薬製造終了後のRegistration batch、プロセスバリデーションまで）
- 商業用製品の製造、品質管理戦略の確立(NDA/BLA準備)
- 商業用製品の製造方法の確立
- 商業生産施設の製造設備・機器のクォリフィケーション
- 商業生産施設におけるプロセスバリデーションと分析法バリデーション
- 洗浄バリデーション/環境モニタリングの最終確認
- 製造及び試験関連書類の維持管理(データインテグリティ)
- その他GMP/GDP関連
- リスクマネジメント
- 教育訓練
- 国内外の製造・保管、試験委託先(CDMO)とのビジネス契約やQuality Agreement
- 原材料、容器・蓋栓供給業者、ラベル印刷・供給業者の適格性評価とQuality Agreement（承認前査察への対応）
- CSV対応(データインテグリティ等)
- 治験薬/医薬品の輸送、管理(GDP対応)
- 薬事戦略相談対応(承認申請戦略策定、相談資料作成、対面助言)
承認申請及び承認前査察段階
- 規制当局対応の支援
- 医薬品製造、販売承認申請資料(NDA/BLA、CTD、DMF)
- 薬事戦略相談対応(開発戦略策定、相談資料作成、対面助言)
- 製造販売業、製造業の許可申請
- 外国製造所認定申請、国内代理人申請
- 国内外当局の承認前査察(Pre-Approval Inspection)対応
- Mock Inspection及びInspection management
商業生産段階
- 製造販売業者などによる定期監査への対応
- 国内外の原材料業者の監視・監督対応(監査)
- 国内外の委託製造、試験委託機関の監視・監督対応(監査)
- 国内外の製造販売(予定)業者等による監査への対応(mock inspection及びGMP教育訓練)
- 当局査察への対応
- 国内外の規制当局の定期査察対応(mock inspection及びGMP教育訓練)
- その他のGMP/GDP問題対応
- セカンドサイト・技術移転対応(新規バリデーション)
- 欧米の法規則や薬事関連の調査
ご紹介した内容は弊社のコンサルティング内容の一例であり、記載のないニッチェの部分も含めて多岐に亘る業務について支援するサービスも展開しています。
ご不明な点などありましたら「お問い合わせ」にてご相談下さい。ご相談の内容に応じたコンサルティングについて詳細をご提案します。
ご納得が頂ければ契約締結後にコンサルティングの開始となります（費用はハンズオンでの対価（時間単位）を原則としていますが、案件毎の中長期的な設定（毎月の最低時間の確保）も可能です）。
再生医療製品、核酸医薬品、遺伝子治療
ヒト細胞医薬品、核酸医薬品、遺伝子治療などの再生医療等製品の開発は、薬剤等による治療法が存在しないアンメットニーズの疾患・治療分野を対象とする場合が多いので患者数に大幅な制限があり、多人数での臨床治験による検証を要求する従来の医薬品開発スキームの適用が難しいこと､及びヒト細胞等を使用する製品の特性として品質が不均一であり有効性の予測が困難であること等から、通常の医薬品開発・申請と比べ早期での承認・申請が可能となっています(条件・期限付き承認制度)が、欧米でも早期の実用化を目指した承認制度(優先・迅速承認制度、優先審査制度)や再生医療先端治療(Regenerative Medicine Advanced Therapy)制度がありますので、再生医療等製品の開発に於いては安全性や有効性を担保する製造管理や品質管理を開発段階の早期から確立させることがグローバル標準となっています。
再生医療等製品(特に細胞由来製品)では製品の均一性確保が難しいとの特性から、製品規格への厳格な適合による品質保証の実施よりも製造工程のコントロールによる製造管理に基づく品質保証が重要となり、製品の重要品質特性(CQA)と製造プロセスの性能パラメター(CPPやKPP)との相互関係の理解と工程内試験等による目的品質を有する製品の安定的製造への管理戦略の設定が不可欠です。
一方で、GMP上のコンプライアンスとしては、バイオ製品と同様、無菌環境やウィルス管理が徹底されたGMP適合施設での製造、試験の実施が要求されており、結局は無菌製品の製造に係るGMPに立脚した品質マネジメントが必要なのです。
事実、改定Annex 1の再生医療製品への適用について可能な限りAnnex 1が遵守されるべきで特に汚染管理戦略(CCS)の運用は査察時での重要ポイントである旨スイス当局から発表されています。
また欧米の規制当局では再生医療等製品の製造・品質管理は無菌製品（無菌操作法）に関する従来のガイダンス（EU GMP Annex 1やFDA無菌製品ガイドライン）に基づくよう指導をしていますし、それらのガイダンスへのコンプライアンスの不備を根拠にWarning LetterやNon-Compliance Reportが発出されています。
また条件・期限付き承認制度下で製造販売許可が得られても､医薬品の製造や品質管理の適切性の証明として要求される有効なバリデーションを成立させる程度のデータが得られていない場合が多いことから､7年以内に再度承認申請を行うまで継続的に安定的製造状態を継続していることの検証(verification)活動が必要であり、またその結果として実施された製造管理や品質管理が適正であったことを証明することで最終的に正式な承認を獲得できることとなります。従って適切な品質リスクマネジメントの実施と詳細な製造記録書作成などの企業による品質マネジメントシステムの高度な運用が必要となり、特に、無菌性管理、原材料管理、設備機器の稼働適格性管理に関してはマスタープランに基づき適切なデータ収集と解析が行えるマネジメント体制を確立しなければなりません。さらには、欧州では、病院等の治験施設での再生医療等製品の再調整(reconstitution)に関する訓練・指導や手順の情報提供も原則製造業者の義務とされています。
さらには、日本では遺伝子組換え生物等を使用した再生医療等製品の製造にはカルタヘナ法に基づく第一種若しくは第二種使用への許可対応が必要となり、生物多様性への影響評価などその申請書作成には専門的な知識が必要となります。
このように再生医療等製品の開発・申請にはバイオ医薬品に比べ種々の多くの問題に対する事前検討と対策が必要であり、規制当局との頻繁な折衝を通じて解決することが早期承認への近道となることが日米欧の再生医療等製品の開発企業での常識となっています。PMDAも開発初期からの相談に積極的に対応してくれていますが、特に治験開始前の治験計画の届出時に添付する資料では有効性、安全性に関する科学的なエビデンスが要求されることから、企業自身による事前の調査やデータ収集についての申請戦略が必要となります。
ノビオコンサルティングは製品特性に合わせて適切な品質保証の実現に向けた管理戦略を開発段階に応じて検討するとともに、商業製品の製造や試験、流通を予定する各施設に於けるGMP/GCTP/GDP対応に向けた種々の課題の早期特定と解決について支援致します。下記に支援内容について例示します。
- GCTP部門の品質マネジメント体制確立(品質リスクマネジメント)
- 無菌操作の適切性保証(施設、設備機器等の無菌性保証やプロセスシュミレーション)
- ドナースクリーニングや適格性判定試験への対応
- 生物原材料基準対応(ICH対応)と関連する細菌やウィルス試験
- 原材料のサプライヤー管理(リスク分析と契約書)
- 製造プロセスの最適化と製造記録及び管理記録マスターの制定
- 品質特性や管理パラメータの抽出と管理戦略の策定
- ベリフィケーション及びプロセスバリデーション(プラン検討)
- 工程管理試験、特性解析試験及び規格試験法の確立(ICH対応)
- 各種実験計画書や報告書、出荷試験等の適格性保証(データインテグリティ)
- 施設内、施設外での輸送中の安全性、安定性確保の条件検討
- 薬事戦略相談対応(開発戦略策定、相談資料作成、対面助言対応)
- 承認申請書作成支援(紹介事項回答)
- 再生医療製品に関する欧米の法規則及び規制当局（FDA及びEMA）の査察動向
その他に、再生医療等製品の分野ではバイオ製品に比べて多種類の関係書類の作成についてその適格性と維持保管の保証が求められており、堅固なドキュメントシステムの構築も必要です。
また、遺伝子治療分野などでは安全性の高いベクターや基材等の使用が必須であり、その安定的入手に関する調査などに加え、法規則で要求されるそれら材料の有効性と安全性の確立に関するご相談などに対応できます。